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MCE一作论坛|一探究竟！武汉大学徐文浩博士解析新型抗利尿激素调控肿瘤引发的肾功能障碍！
讲师：徐文浩 博士 武汉大学医学研究院
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直播内容

恶病质患者经常伴随肾功能障碍和少尿，先前的研究表明化疗毒性和肿瘤导致的炎症是肿瘤相关性肾功能障碍的主要原因。然而，肿瘤是否以及如何直接调节肾功能在很大程度上仍不清楚。

在本期讲座中，徐博士将为我们分享以下内容：

1.yki3SA肠道肿瘤分泌新的果蝇抗利尿激素ITPF破坏果蝇的水平衡稳态

2.ITPF通过靶向马氏管星状细胞的TkR99D/NOS/cGMP信号通路，损害马氏管液体分泌功能

3.TkR99D的哺乳动物同源NK3R参与多种肿瘤导致的肾脏损失调控

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直播答疑
Q：

ITP那么多亚型，为什么选择研究ITPF亚型？

A：
这个问题我们之前经常碰到，ITP主要有五个功能亚型，我们选择ITPF亚型，是因为我们之前通过RNA-seq发现了ITP在Ras1A肿瘤以及yki3SA的肿瘤中的差异性表达。同样，通过RNA-seq结果，我们发现在多种功能亚型中，ITPF的表达量最高，其他亚型的相对较低，我们分别对不同亚型的转基因果蝇进行过表达实验，也进一步证实了在这么多亚型里，ITPF是唯一一个能够直接调控水平衡的亚型。在ITP的功能研究中，之前主要聚焦于ITPE的功能，其在大脑中参与睡眠调节等，一直被认为是ITP各个亚型中唯一有功能的亚型。但在我们的研究，我们首次证明ITPF是有功能的，而且是果蝇的第一例抗利尿激素。
Q：

ITPF是否影响果蝇饮水？

A：
果蝇的饮水和排尿是分不开的，我们的课题聚焦到ITPF主要通过损害肾功能之后，影响到水的排出。并没有在过表达或者敲低ITPFF之后去监测果蝇饮水的变化，这可以再后期补充研究。之前有研究发现ITP的E亚型在果蝇的饮水方面有一定的功能，我们的课题之前也检测了大脑中ITPE和ITPF的表达，发现两者在大脑中的表达量都是不高的。因此我们认为，ITPF可能调节到果蝇的饮水，但主要还是通过影响水的排出，进而导致肿瘤相关性腹水。
Q：

ITPF在人类中的同源物是什么？

A：
现在我们也在关注这个问题，之前我们通过基因比对只发现了它的受体TkR99D在人类中的同源是NK3R。但毕竟果蝇是昆虫，它的体内包括理化因素等与人有非常大的不同。而ITP作为分泌蛋白，需要分泌到细胞外的环境中，所以蛋白序列和构象会存在很大的差异，面临着许多的修饰。所以通过基因序列的方式，我们暂时无法找到其同源物，后期计划只能通过功能角度，来探究ITPF在人类中的功能性同源。目前正在进行研究。
Q：

这种抗利尿激素对于其他的肾脏功能障碍会有调节作用吗？

A：
NK3R的调节作用主要聚焦在神经领域（包括创伤应激，更年期潮热等），在肾脏方面的调节作用也是第一次在我们的研究中提到，我们研究的都是肿瘤导致的肾损伤模型，都处于肾脏损伤的前期阶段，只是看到一些肾小管相关损伤，肾小球损伤是比较弱的，因此在我们的课题中，认为这条信号通路只参与到肿瘤导致的肾脏损伤的前期。至于其是否参与到其他肾脏损伤障碍，还需再构造相应模型进行研究，看NK3R是否存在表达的异常，或者蛋白的激活。但我们相信其很有可能会参与其他肾脏功能障碍的调节。
Q：

请问怎么发现RTPF这个基因的，做了单细胞嘛？

A：
做了RNA-seq ，我们对yki3SA肿瘤果蝇做了全肠道的RNA-seq，发现100多个异常表达的分泌蛋白，然后通过RNAi筛选这些分泌蛋白，观察是否会产生表型的变化。研究中发现只有敲低ITP能够有效的缓解肿瘤相关性腹水，同时不影响到肿瘤的生长和宿主消耗。后通过比较腹水肿瘤与非腹水肿瘤的RNA-seq结果，发现ITPF亚型，其在腹水肿瘤中均显著高表达。同时，通过在非腹水肿瘤中过表达ITPF，发现其也能导致非腹水肿瘤出现腹水表型，所以我们确定ITPF这个基因是yki3SA肿瘤导致腹水所必需的
Q：

请问验证过嘛？这种肿瘤和肾脏的交流在大鼠中有没有用？

A：
我们一直关注于小鼠模型，目前还没有涉及到大鼠方面。
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